| ПСИХИАТРИЯ [сно] | карта сайта | |
гостевая книга | |||||||
| Наука | > | Проекты | > | Искусство | Правила GCP
|
|||||
|
Правила GCP
В настоящее время во многих клиниках и психиатрических больницах проводятся клинические испытания различных препаратов. Дизайн исследования самый разнообразный от простых открытых, до сложных - многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых. Что же нужно знать современному исследователю, чтобы проводить испытания качественно, с достоверными результатами и с наименьшими осложнениями для пациентов и себя? При проведении клинических испытаний исследователи всего мира руководствуются основными правилами GCP (качественной клинической практики). Историческая справка: Основные правила GCP были приняты в 1964 году на основе Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (не путать с Хельсинской Декларацией Прав Человека). Причиной возникновения этого документа явилась необходимость защитить права лиц, принимающих участие в клинических испытаниях в качестве испытуемых, а так же необходимость получить гарантию того, что данные, полученные в ходе исследования лекарственных препаратов точно отражают реальность. В разных странах правовые аспекты проведения клинических испытаний были разные, поэтому возникла необходимость создать единый кодекс правил. Этот процесс начался с сентября 1992 года (International Conference of Harmonisation (ICH) ) и 17 января 1997 года был принят к исполнению в странах Европейского Союза. Основным принципом Качественной Клинической Практики является следующий: «Права, безопасность и благополучие субъектов испытания имеют первостепенное значение и должны преобладать над интересами общества и науки!». Фазы клинических испытаний и их характеристика. Каждый препарат, прежде чем быть зарегистрированным и получить доступ на рынок проходит несколько фаз исследования. После того, как создается и регистрируется активное вещество (молекула) начинается Первая (доклиническая) фаза. Во время этой фазы проводятся испытания на животных, у них оценивается фармакокинетика и фармакодинамика, токсичность, переносимость и тератогенное воздействие препарата. Вторая (клиническая I) фаза проводится на здоровых добровольцах (кстати, только им фирма-изготовитель платит деньги). На данном этапе исследуются фармакологические показатели уже у человека, и, конечно же, оценивается безопасность и переносимость. Эти две фазы проводятся в основном за рубежом, в России же идут клинические II, третья и IV фазы. Несколько слов о фазах испытаний: Клиническая II фаза: - это испытания, проводимые на пациентах, которые имеют показания к применению данного препарата, и не имеют сопутствующих заболеваний. Во время данных испытаний препарат часто сравнивается сам с собой (одни пациенты получают одну дозу, другие - другую). III фаза делится на несколько подгрупп. В ходе этих исследований оценивается эффективность и безопасность препарата, его терапевтическое преимущества, взаимодействие с другими препаратами, фармакоэкономика и качество жизни пациентов. Во время проведения III фазы фирма-изговитель получает разрешение на регистрацию препарата. IV фаза является, таким же полноценным исследованием, как и предыдущие. Оцениваются особенности действия препарата в различных этнических группах, обнаруживаются отдаленные неизвестные ранее нежелательные явления (которые могут быть не только отрицательными, но и положительными). Однако, следует отметить, что в современных условиях, когда любая фирма стремиться оказаться первой на рынке лекарственных средств и максимально сократить сроки от момента создания препарата до его продажи, это деление на фазы стало носить условный характер. Дизайн исследований может различаться, но всегда основной целью является оценка безопасности, переносимости препарата и подбор эффективной дозы. Часто возникает вопрос, зачем производить испытания препаратов, которые уже давно зарегистрированы в России и продаются в аптеках? Это происходит в следующих случаях: 1. Если препарат зарегистрирован как, допустим, антипсихотик, а фирма-изготовитель хочет исследовать его эффективность при аффективных нарушениях (т.е. расширить круг показаний к применению); 2. В другом случае производится т.н. постмаркетинговое исследование. Если в предыдущих фазах оценивался препарат в чистом виде, то это исследование отличается от предыдущих. Фирма-изготовитель прекрасно понимает, что в реальной жизни мало кто будет лечить своих пациентов только одним препаратом, да еще в фиксированной дозе, поэтому целью постмаркетингового исследования является изучение жизненной ситуации: взаимодействие с другими препаратами; оценивается экономическая выгода и качество жизни. Хотя данный вид исследования носит описательный характер, но важно помнить, что если к вам придет представитель фирмы, принесет «образцы» и попросит заполнить какие-то карты без соответствующего договора, то это является грубым нарушением проведения клинических испытаний. Общая документация: Чтобы надежно застраховаться от юридических неприятностей будет необходимо правильно заполнять соответствующую документацию. Согласно Федеральному Закону «О ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ» от 22.06.98 № 86-Ф3, фирма-изготовитель не может заключать договор непосредственно с участниками исследования. Договор о проводимом исследовании заключается только с медицинским учреждением. Главными исследователями являются глав. врачи, руководители клиник и т.д., остальные могут быть только со - исследователями. Хотя фирмы- изготовители (т.н спонсоры) приходят уже со своим дизайном исследования и договором, но он не является чем-то раз и навсегда заданным. Внимательно изучите каждый пункт договора и настаивайте на внесении своих корректив, если считаете их необходимыми, потому что после подписания документов это сделать будет невозможно. Также ознакомьтесь с CRF (Clinical Research Fail), в русской версии КИН (карта индивидуального наблюдения), чем она толще и подробнее, тем меньше у вас будет возникать вопросов в ходе исследования. Фирма-изготовитель (спонсор) не может одновременно заказывать испытания и осуществлять над ними контроль (т.к. является лицом заинтересованным), поэтому проверку вашей работы будут осуществлять фирмы-посредники, специализирующиеся на контроле испытаний и оказании посильной помощи. Их представители называются «мониторами». Еще одним важным условием успешного проведения испытаний является правильная организация работы. Все участвующие в клиническом исследовании должны четко знать свои обязанности. Кто-то занимается подбором больных, кто-то ведением мед. документации, кто-то ведет учет исследуемого препарата, но т.д., каждый из них должен быть в курсе проводимых мероприятий, чтобы обеспечить принцип взаимозаменяемости. И, конечно же, крайне важной является личная мотивировка, поэтому каждый исследователь должен точно знать какое вознаграждение и за какую работу получит. Медицинская документация и ее особенности в психиатрии. Медицинская документация, заполняемая в ходе клинических испытаний делится на первичную (истории болезни, амбулаторные карты) и вторичную - CRF или КИН. Основное, с чего начинается исследование это информированное согласие пациента в письменной форме. Будьте уверены, что это первое, что попросят вас показать проверяющие (мониторы) и без чего исследование не может начаться. Правильное оформление информированного согласия (ИС) избавит вас от многих ненужных вопросов, для этого достаточно соблюдать несколько простых правил. Внимательно сами читайте ИС до стартового совещания. Дело в том, что западный менталитет достаточно сильно отличается от российского и иногда приходишь в некоторое недоумение, прочитав первые строки ИС: “ У Вас диагностировали рак (или шизофрению) и т.д. и Вам предлагается …”. Понятно, что прочитав такое вступление 90 % пациентов тут же откажется от участия в исследовании. В информированном согласии должны быть четко прописаны языком и стилем понятным для пациента неудобства и преимущества для участников испытания, добровольность участия, возможность в любой момент отказаться от него и конфиденциальность полученных сведений. Рекомендуем максимально указать в ИС нежелательные явления, которые могут возникнуть в ходе испытаний, т.к. это является вашей страховкой в случае судебного разбирательства. Помните так же о том, что если в ходе испытаний появляется новая версия информированного согласия, то пациент обязательно должен подписать и его. И еще одна маленькая деталь: если вы сами заполните ИС и дадите пациенту расписаться, это будет грубым нарушением. Все ИС должны быть подписаны собственноручно пациентом. Особое внимание обращайте на дату, поставленную под информированным согласием. Дата может быть проставлена даже за несколько дней до включения пациента в исследования, но ни в коем случае не позже! В этом случае ИС является недействительным и пациент исключается из исследования. Конечно, порой бывают описки, да и некоторые пациенты не всегда бывают адекватны. В таком случае вы можете исправить дату подписания ИС, но должны получиь еще две подписи независимых свидетелей, которые подтвердят неправильность указанной даты. Специалистам в других областях в плане подписания ИС повезло несколько больше, чем психиатрам. Действительно, иногда психиатр - исследователь сталкивается с проблемой, что Иванов Иван Иванович “царь всего мира” отказывается подписать информированное согласие за товарища Иванова “простого человека” или, подписав согласие, пациент на следующий день заявляет, что его к этому вынудили “вражеские голоса” и отказывается от подписанного раннее. Порой переубедить этих пациентов не представляется возможным. Что же делать в таких непростых случаях? К сожалению, никаких исключений и поблажек для пациентов психиатрических больниц не существует (права человека прежде всего!). Поэтому информированное согласие должно быть подписано в любом случае либо больным, либо кем-то из родственников. Будьте внимательны со словом ”представитель”, фигурирующим в документах, т.к. представителей или опекунов назначает только суд. Правила ведения медицинской документации достаточно просты, и их хорошо знают все те, кто принимал участия в клинических испытаниях. Однако, хотелось бы остановиться на некоторых моментах: Требования заполнять CRF черной ручкой не является чем-то вздорным, поскольку при ксерокопировании заполненных таким образом документов копии получаются лучше всего. Помните так же о том, что полученные вами данные обрабатывает компьютер, поэтому все не заполненные или заполненные не надлежащим образом боксы (ячейки) будут являться для него не разрешимой проблемой. Отвечайте на все вопросы, и в том числе на такие “ND “ (not date)- нет данных, “NA” (not applicable)- не применимо, «UN» (unknown)- не известно. Конечно, все сведения в компьютер вводят люди, но они не имеют права заниматься расшифровкой ваших данных или додумывать за вас какие-то детали, а вы, в свою очередь, при небрежном и формальном заполнении CRF, будете получать огромное количество т.н. “query” (запросов) и чем небрежнее вы заполнили документы, тем их больше. Так же существует так называемое “золотое правило”, которого свято придерживаются все мониторы : “что не написано - того не существует”. Психиатрам в этом отношении опять не повезло: объемные анамнезы, сравнимые по подробностями с романами, дневники, где описывается отнюдь не только частота пульса и характер стула, все это дает возможность мониторам скрупулезно выискивать малейшие несоответствия. И никакие заверения, что это было так и не иначе, не будут иметь для них уже никакого значения. Каждый факт, внесенный в дневник имеет определенное значение, какой бы мелочью на первый взгляд это не казалось. Так же помните о правиле конфиденциальности. Многие спонсоры требуют, что бы в первичной документации стоял только номер протокола и нигде не фигурировало название препарата. Клинические испытания в психиатрическом стационаре. Основным правилом проведения клинических испытаний во всех лечебных учреждениях является следующий: “Права, безопасность и благополучие субъектов испытания имеют первостепенное значение и должны преобладать над интересами науки и общества” (ICN Harmonised Tripartie Guideline, Согласованное Трехстороннее Правило). Одной немаловажной проблемой, влияющей на проведение клинических испытаний является подбор пациентов, отвечающих критериям включения/исключения. Из-за отличий в национальной и международной классификациях болезней, этот процесс может оказаться длительным и достаточно болезненным, но чем строже вы следуете, порой кажущимися вам “странными” требованиям, тем меньше у вас будет проблем в дальнейшем. Понятно желание исследователей попасть в “передовые” по темпам набора пациентов, но тут мы можем столкнуться с “оборотной стороной медали”. Для спонсоров очень быстрый набор пациентов, маленькое (или наоборот очень большое) количество нежелательных побочных явлений, значительное или очень незначительное число выбывших из исследования пациентов всегда является подозрительным и будет веской причиной для того, что бы вас посетил аудит, который будет выискивать несоответствия с утроенной энергией, по сравнению с монитором. Так что все хорошо в меру и здесь незаменим принцип - “главное не количество, а качество”. Момент от подписания информированного согласия до момента назначения исследуемого препарата называется скрининг. Скрининг: Во время скрининга происходит окончательная проверка критериев включения/исключения, взятие и проверка анализов и проведение некоторых функциональных методов исследования (ЭКГ). Анализы, как правило, отправляются в зарубежные лаборатории. Это делается, во-первых, чтобы соблюсти объективность, а во-вторых, их реактивы всегда бывают в наличие и обладают очень высоким качеством и, что не мало важно, чувствительностью к различным запрещенным в исследовании веществам (бензодиазепины, амфетамины, барбитураты, алкоголь и пр.). Следует заметить, что такой безобидный на первый взгляд препарат, как валокордин, содержит значительную дозу фенобарбитал. Процесс скрининга достаточно сложный и трудоемкий, но хотя некоторые спонсоры не всегда оценивают ваши усилия, особенно если пациент выбил из исследования после проведенного скрининга, вы должны (если правильно заполнили договор) расчитывать, что ваши усилия не пропадут даром. После того как вы получили допустимые результаты анализов происходит рандомизация. Рандомизация: Процесс рандомизации достаточно сложен и описание всех его способов заняло бы не одну страницу. Если говорить упрощенно, то путем случайного выбора (примерно как при подкидывание монетки) вашему пациенту назначается тот или иной препарат либо плацебо. Подробнее хотелось бы остановиться на проблеме использования плацебо. Здесь психиатры находятся несколько в ином положении, чем специалисты других областей. Дело в том, что Хельсинской Декларации в последней редакции 2000 года ограничивает применение плацебо. Действительно, у онкологических и кардиологических больных этический аспект применения плацебо является весьма спорным, но в психиатрии этот вопрос стоит несколько иначе. По данным некоторых исследователей, эффективность применения плацебо в психиатрических клиниках может порой достигать 40%, в следствии чего спонсорам очень важно выяснить статистически достоверную разницу между эффективностью плацебо и исследуемого препарата. Собственно клиническое исследование наступает после того, как ваш пациент начал получать исследуемый препарат. Дизайн этих исследований, как говорилось выше, может различаться, но помимо оценки витальных функций в психиатрических CRF присутствует определенное количество шкал, как правило, в английской версии. Если вы не владеете английским языком, это исключительно ваши проблемы (предполагается, что все принимающие участие в международных клинических исследованиях обязаны им владеть), но ваш пациент - совсем другое дело. Часто в CRF встречаются самоопросники, написанные по-английски и если испытуемый не знает данного языка не пытайтесь заполнить за него анкету, достаточно будет указать, что он этим языком не владеет. Особое внимание уделяйте описанию соматического статуса в начале исследования. Необходимо максимально указать имеющеюся в наличии патологию, потому, что если что-то обнаружится в дальнейшем при осмотре другими специалистами, то это будет отнесено к нежелательным явлениям. Если вы не владеете английским в совершенстве, то имеете полное право писать диагнозы по-латыни. Мы не будем здесь подробно останавливаться на ведении клинических испытаниях, поскольку основные правила хорошо знакомы российским исследователям, но хотелось бы отметить один момент. Очень часто бывает, что исследуемый препарат явно не идет на пользу пациенту и его состояние ухудшается или остается без положительной динамики. Тогда перед исследователем встает вопрос: снимать ли пациента с программы или продолжить на свой страх и риск. Не в последнюю очередь здесь играют роль финансовые вопросы. Когда возникает такой вопрос помните о двух вещах: первое - это правила GCP, где в первую очередь прописаны права и безопасность субъектов испытания, а второе - это тот момент, что для спонсоров получение правдивой информации намного важнее количества пациентов прошедших программу до конца. Дело в том, что спонсоры очень хорошо понимают тот факт, что отзыв препарата с рынка из-за его необнаруженных раннее нежелательных явлений нанесет колоссальный ущерб фирме (вспомнить хотя бы историю с талидомидом) и поэтому ваше стремление любой ценой удержать пациента на программе может быть для нее “медвежьей услугой”. И, конечно же, рано или поздно, исследователь сталкивается с необходимостью фиксировать возникающие в ходе испытания нежелательные явления. Нежелательные явления. Несколько слов о терминологии. В общепсихиатрической практике гораздо более распространенным является термин “побочное действие”, но в данной ситуации это вещь несколько иная. Нежелательные явления - это общее понятие, которое отражает любые неблагоприятные явления (с медицинской точки зрения) в жизни пациента или субъекта исследования, который принимал исследуемый препарат, независимо от того, связано оно или нет с приемом данного исследуемого препарата. Исходя из этого определения становятся ясными требования мониторов относить к нежелательным явлениям такие, казалось бы, далекие от психиатрии вещи, как, допустим, кариес или обострение остеохондроза. Действительно, вы не можете сказать с вероятностью в 100 % возникли бы эти осложнения у вашего пациента, если бы он не принимал данный препарат или нет. Кроме нежелательных явлений может быть т.н. неожиданное нежелательное явление. Неожиданное нежелательное явление - это реакция, сведения о природе, тяжести и частоте которой отсутствуют в брошюре исследователя и ее не ожидают, исходя из существующих знаний о свойствах препарата. Так же существует частное понятие -нежелательная лекарственная реакция. Нежелательная лекарственная реакция. Это понятие применяется для лекарственных препаратов, находящихся на клинических исследованиях I - III фазы и употребляется когда речь идет о всех патологических и непредсказуемых реакциях, возникающих при приеме любой дозе исследуемого препарата, при условии, что нельзя исключить связь с его приемом. Нежелательной лекарственной реакцией называется только те нежелательные явления когда доказана их связь с принимаемым препаратом. Нежелательные лекарственные реакции делятся на несколько разновидностей:
При выявлении НЯ, вы обязаны не только охарактеризовать их, но и указать связь с препаратом, интенсивность и серьезность, а также правильно зарегистрировать дату их начала. Сбор информации о НЯ начинается с момента рандомизации и продолжается в течении 30 дней после приема последней таблетки. Вы обязаны не только принять все меры по защите пациента, но и известить спонсора и Этический комитет. Особое внимание спонсоры уделяют серьезным нежелательным явлениям. Серьезными нежелательными явлениями называются только те, которые отвечают следующим критериям:
Дополнительными критериями являются:
Что вам необходимо сделать, если вы диагностировали у пациента СНЯ?
И помните одну фразу, которую сказал в 1977 году B. Berde: « Безопасных лекарств нет, есть только надежные доктора». Еще одним немаловажным моментом является правильное хранение и обращение исследуемого препарата. В ваши обязанности входит:
Процесс Обработки данных наступает после того, как исследование успешно завершилось и вы передаете свои данные спонсорам. Данные, полученные в ходе клинического испытания, переносятся в электронную базу данных, параллельно происходит проверка достоверности результатов и подготовка их к статистической обработке. Существует много разных способов введения данных в компьютер, но, независимо от них, именно на этом этапе чаще всего обнаруживаются ошибки и несоответствия, происходит валидизация данных.Чем добросовестнее вы заполнили соответствующую документацию, тем меньше будет посланный вам список вопросов, требующих уточнения. Хранение документации после проведенного иследования. Правила GCP на этот счет несколько витиеваты: «основные документы должны храниться не менее 2-х лет после получения последней лицензии на продажу в какой-либо из стран, где действуют правила МКГ, … а так же не менее 2-х лет с момента прекращения клинической разработки препарата…». Если это перевести на более понятный язык, то основные документы вы должны хранить не менее 15 лет. И, конечно же, соблюдать правила хранения архивных документов: избегать повышенной влажности и нашествия грызунов. Несколько слов о том, что относится к основным документам:
Основные документы (все вместе) или по отдельности позволяют оценить качество проведенного исследования и полученных данных и являются основным предметом аудита и инспекции. Контроль за проведенным исследованием. Как уже отмечалось выше, спонсоры не могут осуществлять контроль за проведением испытаний, эти функции выполняет посредническая фирма. Мониторы являются не только вашими проверяющими, но и советчиками и помощниками в решении спорных вопросов, разъясняющие как правильно заполнять первичную и вторичную мед. документацию. В проведении качественного испытания с вашей стороны он заинтересован так же, как и вы, поэтому хорошее взаимопонимание с монитором обеспечит вам хорошие результаты. Совсем другая ситуация с аудитом и инспекцией. Если полученные вами данные содержат серьезные противоречия или исследование проведено с грубыми нарушениями, то очень вероятно, что вас ждет более жесткая проверка - аудит Аудит: это, как правило, независимый проверяющий (и, как правило, англо-говорящий), который может быть как представителем спонсора, так и представителем именно проверяющего отдела спонсора. Это называется внутренним аудитом. Существует так же внешний аудит - этот приглашается спонсором со стороны. Для выбора цели своего посещения аудит руководствуется не только подозрительными/недостоверными данными, но и следующими критериями:
Целью аудита является подтверждение достоверности полученных данных (и не какая «российская специфика» не имеет для них никакого значения, их позиции весьма принципиальны). Кроме проверки документации они часто могут беседовать с исследователями, причем предпочитают беседовать не только с главным исследователем, но и с непосредственным исполнителем, задавая, казалось бы простые и порой неожиданные вопросы, и как раз в этой ситуации порой вскрываются самые разнообразные неприятные моменты (особенно когда одни исследователи представляют ситуацию одной, а другие - другой). И, наконец, высшей степенью оценки проведенных вами исследований (если, увы, возникает в этом необходимость) является инспекция. Инспекция - это процесс рассмотрения официальными инстанциями документов, оборудования, записей и др. ресурсов, имеющих, по мнению исследователей, отношение к клиническому испытанию и которые должны находиться в исследовательском центре, у спонсора или контрактно - исследовательской организации (мониторы), если это сочтут нужным официальные инстанции. Естественно, человеку свойственно ошибаться, но не бойтесь вносить свои исправления в CRF, чистый, без единой помарочки документ, вещь уже весьма подозрительная, но кроме простых описок случаются нарушения куда более серьезные:
За непреднамеренные ошибки вас, скорее всего, простят, за обман и подлог - никогда. Если эти прискорбные факты обнаруживаются, то вы вместе с учреждением, где вы работаете, вноситесь в т.н. «черный список», находящийся в центральной компьютерной базе данных. Пока, к счастью, российских психиатров в нем нет, но те, кто туда попал, навсегда лишаются возможности принимать участие в клинических испытаниях. Мы очень надеемся, что наши высококвалифицированные специалисты смогут на самом высоком уровне проводить даже очень сложные испытания с хорошими и достоверными результатами и с наименьшим риском для пациентов и себя. Ж е л а е м у с п е х а ! Составлено Артюх В.В. |
| © 2004 Tim Liner | поиск по сайту |  |
чат | |